目前各個國家的監(jiān)管機構都在鼓勵使用器官芯片的數(shù)據(jù)作為藥物IND申報的輔助材料，這一政策在未來也將逐漸支持減少使用動物的數(shù)量。美國guo fang高級研究計劃局在過去的8年中資助了多個器官芯片項目（包括基于英國CN-Bio的Physiomimix平臺上的開發(fā)），用于評估其作為臨床前藥物評估，以及提供足夠可信的數(shù)據(jù)用于支持藥物申報。藥物篩選中對器官芯片的需求增加，特別是在美國，北美研發(fā)計劃的增加以及OOC關鍵參與者的增加預計將推動未來幾年市場的增長。目前，北美在器官芯片市場占據(jù)主導地位，這是因為主要參與者提供了多項的服務（包括定制設計具有特定器guan排列的新芯片）以及增加了對不同類型器guan細胞的化學品毒理學測試。公共和私人機構正在為其研究進行巨額投資。這進一步促進了所研究市場的增長。器官芯片的優(yōu)化和改進還需要考慮其對環(huán)境和資源的影響.多器官芯片應用
鑒于I期試驗中只有十分之一的臨床前候選藥物可能會獲得市場認可，因此迫切需要更好的臨床成功預測指標。由于藥代動力學和藥效學（PK/PD）的物種差異，體外模型過于簡化以及對基本病生理的了解不足，將體外研究的結(jié)果轉(zhuǎn)化為體內(nèi)情況仍然是一個挑戰(zhàn)。終止通常歸因于動物研究中發(fā)現(xiàn)的安全問題，可以通過更準確地預測吸收，分布，代謝和排泄（ADME）譜來很大程度地減少。盡管2D單層細胞培養(yǎng)實驗和動物模型已深深地嵌入到藥物基礎設施中，但仍然存在明顯的差距，效率低下和不準確之處，因此需要新的替代和補充研究模型。在生物工程和細胞生物學的交叉中，存在著一種新的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)藥物的方法，人們正在尋求這種新方法來克服眾所周知的低臨床成功率。微生理系統(tǒng)（MPS），也即器官芯片系統(tǒng)是一類新興的體外模型，有望通過在研發(fā)的關鍵階段提供可靠的生理相關數(shù)據(jù)來加快藥物開發(fā)。英國CN Bio的Physiomimix器官芯片正是基于實現(xiàn)此遠大目標而應運而生。肺器官芯片怎么樣器官芯片的制備過程主要包括細胞培養(yǎng)、微加工、打印等步驟。
我們評估了一種英國CN-Bio的微生理系統(tǒng)（MPS），也稱為器官芯片（OOC），其體外肝臟模型是否可用于了解肝臟毒性的詳細機制方面。MPS先前已被證明可在液流狀態(tài)下維持高度功能性的3D肝臟微組織長達4周，這可能使其非常適合評估DILI。我們使用了兩種抗糖尿病的噻唑烷二酮類藥物，曲格列酮（獲得市場批準，但后來因DILI而撤銷）和吡格列酮（批準的藥物，但已知具備DILI風險）以評估MPS是否可檢測急性和慢性毒性。這兩種化合物的DILI通常很難使用標準的體外肝臟分析實驗和體內(nèi)臨床前模型進行檢測。對于每種化合物，進行一系列功能性肝臟特異性終點（包括臨床生物標記物）的濃度反應分析，以生成EC50曲線。對功能性肝臟特異性終點進行分析，以從MPS中創(chuàng)建一個獨特的機理的“肝毒性特征”，以證明其評估新型藥物的人類DILI風險的能力。
我們展示了多器guan腸肝MPS-TL6，由MPS器官芯片平臺英國CN-Bio的PhysioMimix多器guan設備控制，可以概括抗yan藥雙氯芬酸的藥代動力學。PHHs在肝臟MPS的3D工程支架中培養(yǎng)，然后加入腸MPSTranswells孔，后者是腸上皮細胞和杯狀細胞的混合物，形成屏障。在給藥實驗期間，肝功能標志物CYP3A4、白蛋白和尿素維持在MPS-TL6中。腸屏障的完整性也通過TEER測量得到了證實。雙氯芬酸被添加到腸器官芯片Transwells的頂端，在那里它通過屏障滲透，主要由肝臟代謝。我們證明了腸道屏障對雙氯芬酸的生物利用度的影響，以及隨后通過PHHs消除。通過在MPS-TL6中培養(yǎng)單個和多個器guan的組織模型，我們可以評估肝臟、腸道和聯(lián)合培養(yǎng)時對代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的貢獻。值得注意的是，在共培養(yǎng)的腸-肝MPS中產(chǎn)生的代謝物水平較高，大于單個器guan器官芯片的總和，表明器guan-器guan串擾促進組織功能。器官芯片的制備還需考慮其對細胞外基質(zhì)的影響和調(diào)整.
為了進一步改善體內(nèi)藥代動力學和藥效學的預測，需要更復雜的器官芯片模型，包括與ADME相關的多種組織，包括腸道、肝臟和腎臟。多器guanMPS提供了研究器guan間相互作用和串擾的獨特能力。對于ADME，結(jié)合肝臟和腸道模型，口服藥物可以在一個單一系統(tǒng)中進行研究，該系統(tǒng)可以解釋通過腸道屏障的化合物通透性和肝臟代謝。在這里，我們介紹一種多器guan腸肝器官芯片，使用MPS-TL6耗材板。該板與CNBio的PhysioMimix多器官芯片實驗室臺式儀器兼容，由六個孔組成，每個孔有兩個隔室，一個Transwell還有肝臟。液體流量可以在每個腔室和從肝臟到transwell的互連通道中單獨控制。腸道屏障是由腸上皮細胞和杯狀細胞混合培養(yǎng)在一個可通透的Transwell薄膜上。器官芯片的制備需考慮其對生物材料的兼容性和穩(wěn)定性.多器官芯片應用
器官芯片系統(tǒng)有哪些品牌呢？多器官芯片應用
腸道藥物吸收的測定通常采用靜態(tài)2D單層培養(yǎng)中的結(jié)腸腺ai細胞（Caco-2）。盡管它們很受歡迎，但Caco-2分析存在固有的局限性，導致對細胞瓶藥物轉(zhuǎn)運的嚴重預測不足。創(chuàng)新的器官芯片技術為克服這一問題提供了機會，因為可以更精確地復制體內(nèi)條件。改善腸道MPS上皮屏障的完整性是當務之急，這可以通過測量跨上皮電阻來評估。為了實現(xiàn)這一目標，英國CNBio的Physiomimix已經(jīng)將Caco-2細胞與其他腸細胞（如杯狀粘膜細胞）共培養(yǎng)，以提供進一步的復雜性并補充動態(tài)灌注模型。更多關于器官芯片的產(chǎn)品信息，歡迎咨詢上海曼博生物！多器官芯片應用
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